La secretaría General del ISCIII es el principal órgano de administración del Instituto, realizando actividades de coordinación y gestión del personal, finanzas, presupuestos, infraestructuras y servicios; la coordinación de proyectos normativos, convenios y acuerdos, y la promoción y protección de la salud laboral.

La Subdirección General de Servicios Aplicados, Formación e Investigación, una de las cinco subdirecciones que tiene el Instituto, coordina la labor de la mayoría de centros y unidades de investigación del ISCIII y gestiona, entre otras, labores de investigación; prestación de servicios; diagnóstico microbiológico; evaluación de riesgos ambientales; vigilancia epidemiológica; estudio de salud pública e información sanitaria, creación de redes de formación y asesoría nacional e internacional.

Manuel Cuenca Estrella (Madrid, 1967) es licenciado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y completó la especialidad de Microbiología Clínica en la Fundación Jiménez Díaz de Madrid. En 1999, recibió el título de doctor en Medicina y Cirugía por la UCM, también tiene el título de Experto en Probabilidad y Estadística en Medicina por la UNED, la licenciatura en Historia por la UCM y máster en administración pública por la Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Ha desarrollado gran parte de su carrera profesional en el Centro Nacional de Microbiología (CNM) del ISCIII; en 1997 ingresó en el Servicio de Micología, en 2009 fue nombrado jefe de dicho servicio, y entre 2011 y 2015 fue director del CNM. Hasta su actual nombramiento como secretario general del ISCIII, ejercía como subdirector general de Servicios Aplicados, Formación e Investigación.

Miguel Calero Lara (Madrid, 1967) es licenciado en CC. Químicas por la Universidad Complutense de Madrid (1990) y doctor en Ciencias por la Autónoma de Madrid (1996), y completó su formación con el Máster Interuniversitario en Dirección y Gestión de la I+D+i en Ciencias de la Salud (UNED, Universidad de Alcalá de Henares, Escuela Nacional de Sanidad-ISCIII, 2013). Actualmente es profesor de Investigación del ISCIII e investigador principal del CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), y su investigación está centrada en el estudio de enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades por priones y la enfermedad de Alzheimer. Desde junio de 2014 hasta su actual nombramiento ha sido el director/codirector de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC).